Il recettore della melanocortina-4 (MC4R) e il suo ruolo nell’obesità
Il recettore della melanocortina-4, noto con la sigla MC4R, è una proteina di membrana coinvolta nella regolazione dell’appetito e del bilancio energetico, svolgendo un ruolo fondamentale nel mantenimento del peso corporeo.
Mutazioni o deficit di MC4R possono contribuire in maniera significativa allo sviluppo dell’obesità, tanto da rendere MC4R e obesità una delle associazioni genetiche più comuni nei casi di obesità monogenica.
MC4R: struttura e caratteristiche molecolari
La MC4R è una proteina di membrana di circa 332 amminoacidi, codificata dal gene MC4R situato sul cromosoma 18. La struttura è organizzata in sette domini transmembrana. La sua conformazione permette l’interazione con ligandi extracellulari e, come proteina di membrana, svolge un ruolo fondamentale nel tradurre segnali extracellulari in risposte intracellulari.
La maggior parte dell’azione di MC4R è localizzata nel sistema nervoso centrale, in particolare nell’ipotalamo, ma è presente anche in altre aree come il nucleo arcuato, il nucleo paraventricolare e il nucleo dorsomediale. Tutte queste aree cerebrali sono coinvolte nel controllo dell’appetito e del dispendio energetico. L’attivazione di MC4R, dunque, provoca:
- Riduzione dell’assunzione di cibo (effetto anoressigeno)
- Aumento del dispendio energetico
- Promozione dell’ossidazione dei grassi
- Modulazione della termogenesi
Al contrario, un’anomalia di MC4R, inibisce questa via di segnalazione, promuovendo l’aumento dell’appetito e la riduzione del dispendio energetico.
MC4R e obesità
Le mutazioni del gene MC4R rappresentano la causa principale di obesità monogenica, specialmente nei bambini. Attualmente sono state identificate più di 200 varianti genetiche di MC4R, molte delle quali associate a fenotipi di obesità.
Il deficit di MC4R si manifesta generalmente come un disturbo a trasmissione autosomica dominante con espressività variabile. Ciò significa che individui con la stessa mutazione possono manifestare sintomatologie differenti.
Le caratteristiche fenotipiche dell’obesità associata a deficit di MC4R includono rapido aumento ponderale già durante l’infanzia, iperfagia, basso dispendio energetico, altezza superiore alla media e iperinsulinemia.
Deficit di MC4R: conseguenze
Il deficit di MC4R, sia parziale che completo, comporta una serie di alterazioni metaboliche. Nei casi più gravi, i pazienti mostrano:
- Obesità ad esordio precoce
- Aumento della massa grassa viscerale
- Rischio di insulino-resistenza, dal momento che MC4R modula la sensibilità all’insulina
- Alterazioni del ritmo circadiano della fame e della sazietà
- Maggiore predisposizione a sviluppare malattie cardiovascolari in età adulta poiché MC4R influenza la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca.
- Aumento della risposta infiammatoria, dal momento che è stato suggerito in ruolo di MC4R anche nella modulazione dell’infiammazione.
Approcci terapeutici
L’importanza di MC4R nel controllo del peso corporeo ha spinto verso lo sviluppo di farmaci che possano attivare MC4R o mimarne l’effetto. Tra questi il setmelanotide (RM-493), un agonista selettivo di MC4R, che ha ricevuto l’approvazione FDA per il trattamento dell’obesità causata da deficit genetici di MC4R.
Il setmelanotide ha dimostrato di ridurre significativamente la fame e il peso corporeo in soggetti con deficit di POMC, PCSK1 e LEPR. Inoltre studi clinici sono in corso per valutare la sua efficacia nelle forme di obesità associata a deficit parziale di MC4R.
Tra le altre strategie attualmente in fase di studio vi sono i chaperoni farmacologici, molecole in grado di stabilizzare il corretto ripiegamento di MC4R mutato, la terapia genica attraverso approcci sperimentali che mirano a ripristinare l’espressione di MC4R funzionale e la modulazione delle vie a valle con interventi mirati ad attivare i percorsi di segnalazione a valle di MC4R.
MC4R e obesità monogenica: dalla genetica alla terapia personalizzata
Il recettore della melanocortina-4 rappresenta un elemento essenziale per il sistema centrale di regolazione del peso corporeo. Le sue mutazioni compromettono significativamente molte funzioni dell’organismo e rappresentano la causa più comune di obesità monogenica.
Comprendere i meccanismi molecolari alla base del deficit di MC4R è la via privilegiata per lo studio di nuovi approcci terapeutici e strategie preventive che possano migliorare notevolmente la qualità di vita dei pazienti.